• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係關於一種以高純度及高產率製備苯并咪唑衍生物以便產生作為抗類香草素反應體-1之拮抗劑之苯并咪唑衍生物化合物的方法，且尤其係關於一種以高純度及高產率製備苯并咪唑衍生物之方法，其中該苯并咪唑衍生物係使用新穎中間物，亦即苯甲醛合成，且從而製備過程變得簡單以使其可應用於生產。
    公开号:TW201302715A
    申请号:TW100134915
    申请日:2011-09-28
    公开日:2013-01-16
    发明作者:In-Woo Kim；Ji-Duck Kim；Hong-Chul Yoon；Hee-Kyoon Yoon；Byung-Goo Lee；Joon-Hwan Lee；Young-Mook Lim；Soo-Jin Choi
    申请人:Dae Woong Pharma；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    製備苯并咪唑衍生物之新穎方法
    本發明係關於一種製備苯并咪唑衍生物之新穎方法，該衍生物呈現作為類香草素受體(辣椒鹼受體；瞬時受體電位通道(Transient Receptor Potential Channel)、類香草素子族成員1；TRPV-1；類香草素受體-1；VR-1)之拮抗劑的功效，且係關於其中間物及製備該中間物之方法。
    始終將作為本發明之苯并咪唑衍生物的類香草素受體設想為辣椒鹼(反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺)之受體，辣椒鹼為辣椒之活性組分。由Caterina等人,1997，選殖以上受體，其被稱為類香草素受體亞型1(下文中稱為「VR-1」)(Caterina等人,Nature,1997,389,816)。分佈於人體中之精細無髓神經元(C-纖維)及薄有髓神經元(A-纖維)中之VR-1由外部或內部刺激活化以便將諸如鈣、鈉等之陽離子密集地引入神經纖維之末梢，且因此已知其為能對疼痛刺激有反應之離子通道。據報導活化VR-1之外部刺激包括熱刺激或由酸以及類香草素化合物產生之有害刺激(Tominaga等人,Neuron,1998,21,531)，且已知內部刺激為白三烯代謝物，諸如12-氫過氧基二十碳四烯酸(12-HPETE)(Hwang等人,PNAS,2000,97,3655)及二十碳四烯酸衍生物，諸如花生四烯酸乙醇醯胺(Premkumar等人,Nature,2000,408,985)。
    基於該等生理作用，VR-1因作為在活體內向神經細胞運輸多種外部有害刺激中起重要作用之整體調節劑而受到重視。近來，製造移除VR-1基因之基因剔除小鼠(Caterina等人,Science,2000,288,306)，且其對於一般刺激之疼痛反應與正常小鼠沒有太大不同，但對於熱刺激、熱痛覺過敏等則顯著降低，從而證實VR-1對於有害刺激之重要性。
    VR-1在活體內主要於初級感覺神經元中表現(Caterina等人,Nature,1997,389,816)，且此等感覺神經元對於調節人體內部器官，包括皮膚、骨組織、膀胱、胃腸道、肺等之功能係必要的。另外，認為VR-1對於調節細胞分裂或細胞信號傳導很重要，同時分佈遍及整個身體或包括中樞神經系統、腎、胃或T細胞之其他神經細胞中(Nozawa等人,Neuroscience Letter,2001,309,33；Yiangou等人,Lancet(北美版本),2001,357,1338；Birder等人,PNAS,2001,98,13396)。
    在此方面，基於VR-1活性調節之疾病包括疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛(neuropathic pain)、手術後疼痛、偏頭痛、關節痛、神經病變(neuropathy)、神經損傷、糖尿病神經病變(diabetic neuropathy)、神經疾病、神經性皮炎(neurodermatitis)、中風、膀胱過動症、剌激性腸症候群(irritable bowel syndrome)、呼吸系統問題(諸如氣喘、慢性阻塞性肺病等)、皮膚、眼睛及黏膜之刺激、瘙癢、發燒、胃十二指腸潰瘍、發炎性腸病或發炎性疾病及急迫性尿失禁(KR專利公開案第10-2004-0034804號)、抗肥胖效應(Pharmacol. Rev.,1986,38,179)等。
    根據醫藥機制，VR-1促效劑與拮抗劑可用以治療如上所提及之疾病。由VR1促效劑緩解疼痛之作用的醫藥機制係基於辣椒鹼敏感性感覺神經元之去敏作用。特定言之，感覺神經元之疼痛及刺激使神經細胞去敏，從而預防歸因於其他有害刺激之疼痛發生。由於初始疼痛，目前有限地開發VR-1促效劑作為局部治療劑。相反，VR-1拮抗劑具有阻斷感覺神經元之疼痛信號之識別且因此不會產生任何初始疼痛且不會產生任何刺激之機制，且從而主要研究作為意欲治療全身疾病之治療。
    與此同時，作為製備苯并咪唑衍生物之已知方法，韓國專利公開案第10-2007-0113207號揭示作為VR-1拮抗劑之多種苯并咪唑及其製備方法，其中合成苯甲酸衍生物且經受二胺衍生物之醯胺化，接著環化成苯并咪唑。然而，此方法之問題在於不良地提高雜質量及成本且降低純度，從而因製備過程包括兩步環化而使其難以應用於生產。
    因此，本發明之發明者已研究製備苯并咪唑衍生物之習知方法，且發現在苯甲醛替代習用之苯甲酸衍生物用作中間物時，反應可變得簡單，可避免對昂貴試劑之需要，產率可提高且雜質量可減少，從而在本發明中達到頂點。
    因此，本發明意欲提供一種製備苯并咪唑衍生物之新穎方法，其中反應簡單，避免對昂貴試劑之需要，其中產率可提高且雜質量可減少，且亦提供一種新穎中間物。
    本發明之一態樣提供一種製備由化學式1表示之化合物之方法，如以下流程1中所示。
    其中M為B(OH)2、B(i-Pr)2、Sn(CH3)3或SnBu3，X為CH或N，Y為CR5或N，R1為或，R2及R3各為氫或R2與R3一起形成苯環，R4為鹵素、未經取代或經鹵素取代之C1-5烷基或嗎啉基，且較佳為Br、C(CH3)3、CF3或嗎啉基，R5為氫、鹵素或未經取代或經鹵素取代之C1-3烷基，且較佳為氫、Br、Cl或CF3，及R6為氫、鹵素或未經取代或經鹵素取代之C1-3烷基，且較佳為Cl或CF3。
    在化學式1中，R4在如下所示苯并咪唑結構之位置5、6或7處經取代。
    此外，當苯并咪唑可視位置1及位置3之氫取代位置而定以互變異構體形式存在時，化學式1可如下所示以互變異構體形式提供。
    特定言之，由化學式1表示之化合物為選自由以下組成之群的任一者：
    1)6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，
    2)6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
    3)N-(4'-(4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟聯苯-4-基)甲烷碸醯胺(methanesulfoneamide)，
    4)4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，
    5)6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
    6)6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，
    7)6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，
    8)6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
    9)4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉，
    10)4-氯-2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，及
    11)2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
    此外，由化學式5表示之化合物為選自由以下組成之群的任一者：
    1)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，
    2)4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘醛，
    3)N-(3-氟-4'-甲醯基聯苯-4-基)甲烷碸醯胺，
    4)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，
    5)3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，及
    6)3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛。
    特定言之，本發明提供一種製備由化學式1表示之化合物的方法，該方法包含流程1中之1-1(1)、1-1(2)及2之步驟：步驟1-1(1)：在鈀催化劑存在下使由化學式2表示之化合物與由化學式3表示之化合物反應以製備由化學式4表示之化合物；步驟1-1(2)：使由化學式4表示之化合物與氧化劑反應以製備由化學式5表示之化合物；及步驟2：使由化學式5表示之化合物與由化學式6表示之化合物反應，產生化學式1化合物。
    另外，本發明提供一種製備由化學式1表示之化合物的方法，該方法包括流程1中之步驟1-2及2：步驟1-2：在鈀催化劑存在下使由化學式7表示之化合物與由化學式3表示之化合物反應以製備由化學式5表示之化合物；及步驟2：使由化學式5表示之化合物與由化學式6表示之化合物反應，產生化學式1化合物。
    在流程1中，步驟1-1(1)為在鈀催化劑存在下將M取代至R1中之反應。鈀催化劑可為選自由Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2及Pd(PtBu3)2組成之群的任一者。
    此外，以上反應可在鹼存在下進一步進行。鹼可包括無機鹼或有機鹼，且無機鹼之實例可包括碳酸鈣、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀(t-BuOK)及氫氧化鋰，且有機鹼之實例可包括三乙胺、第三丁胺及二異丙基乙胺。考慮到反應產率，較佳使用Pd(PPh3)4作為鈀催化劑且使用碳酸鈉作為鹼。
    此外，以上反應較佳使用諸如以下之溶劑進行：乙醇、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、水與乙醇之混合物、水與甲苯之混合物或水與1,2-二甲氧基乙烷之混合物。在水與乙醇之混合物、水與甲苯之混合物或水與1,2-二甲氧基乙烷之混合物中，水與乙醇、水與甲苯、及水與1,2-二甲氧基乙烷之比率可為100:1至1:100。
    此外，較佳在60℃至150℃下，且更佳在80℃至100℃下進行該反應。
    在流程1中，步驟1-1(2)為氧化反應，使用氧化劑氧化成苯甲醛。氧化劑可包括二氧化硒或硝酸鈰銨(ceric ammonium nitrate)。反應較佳可使用選自由1,4-二噁烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲醇及乙腈組成之群的任一溶劑進行。
    反應可進一步在為活化氧化劑之酸存在下進行。酸之實例包括鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、對甲苯磺酸(p-TSA)及樟腦磺酸(CSA)。可添加量為0.01至1.0當量之酸。
    此外，可在60℃至150℃下，且尤其在80℃至100℃下進行以上反應。
    在流程1中，步驟1-2為在鈀催化劑存在下將M取代至R1中之反應。鈀催化劑可為選自由Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2及Pd(PtBu3)2組成之群的任一者。
    此外，以上反應可進一步在鹼存在下進行。鹼可包括無機鹼或有機鹼，且無機鹼之實例可包括碳酸鈣、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀(t-BuOK)及氫氧化鋰，且有機鹼之實例可包括三乙胺、第三丁胺及二異丙基乙胺。考慮到反應產率，較佳使用Pd(PPh3)4作為鈀催化劑且使用碳酸鈉作為鹼。
    此外，該反應較佳使用諸如以下之溶劑進行：乙醇、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、水與乙醇之混合物、水與甲苯之混合物或水與1,2-二甲氧基乙烷之混合物。在水與乙醇之混合物、水與甲苯之混合物或水與1,2-二甲氧基乙烷之混合物中，水與乙醇、水與甲苯、及水與1,2-二甲氧基乙烷之比率可為100:1至1:100。
    此外，較佳在60℃至150℃下，且更佳在80℃至100℃下進行該反應。
    藉由步驟1-1(1)及1-1(2)或步驟1-2，可製備作為本發明方法之中間物的苯甲醛。如下文所述，在使用苯甲醛製備由化學式1表示之化合物之情況下，不同於習知方法，避免對習用之昂貴六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基之需要且在製備過程可在無高溫蒸餾下簡單進行時，可能存在較少雜質，從而提高純度及產率。
    在流程1中，步驟2為使用苯甲醛作為中間物製備作為本發明之目標化合物的由化學式1表示之化合物的反應。
    在此反應中，環化反應可使用苯醌作為添加劑來執行。在苯醌用作添加劑之情況下，反應較佳使用選自由1,4-二噁烷、乙腈、二甲基甲醯胺、四氫呋喃及二甲基乙醯胺組成之群的任一溶劑進行。在此情況下，可在60℃至150℃下，且較佳在80℃至100℃下進行反應。
    或者，環化反應可在不使用苯醌作為添加劑之情況下進行。在此情況下，反應可使用選自由二甲苯、甲苯、硝基苯及苯組成之群的任一溶劑進行。此外，較佳在150℃至250℃下進行反應。
    如流程1之步驟2中所示，因為苯甲醛用作中間物，所以本發明之方法有利，且從而避免對使用昂貴試劑之需要，且可得到高產率及純度。本發明方法與習知方法之產率之比較結果展示在本發明中產率得到顯著提高。因此，與習知方法相比，本發明方法在效率方面極優。
    根據本發明，製備苯并咪唑衍生物之新穎方法有利，此係因為在製備方法中使用最佳溶劑且經由加熱獲得苯甲醛衍生物，以便雜質之量減至最少且同時反應性達到最大，由此縮短反應時間，得到高純度及高產率。因此，苯并咪唑可經由單一反應替代複數個包括縮合及環化之習知反應來合成。此外，本發明方法因雜質最少而簡單，不需要嚴格反應條件且完全可再生產，從而在短期內以高產率提供極純的苯并咪唑衍生物。
    為了說明但不認為會限制本發明而闡述之以下實施例可改進本發明之瞭解。
    製備實施例：製備三甲基(對甲苯基)錫
    在氬氣氛圍中將100 g(0.585 mol)1-溴-4-甲苯溶解於500 mL無水乙醚中，接著冷卻至-78℃。緩慢逐滴添加252 mL(2.5 M己烷溶液，0.615 mol)正丁基鋰溶液。攪拌混合物15分鐘，且添加122.6 g(0.615 mol)氯化三甲基錫於500 mL乙醚中之溶液。攪拌混合物2小時，同時溫度逐漸增至室溫，之後添加700 mL蒸餾水，並接著攪拌。分離有機層，用硫酸鎂處理，過濾且減壓濃縮，產生如下所示之三甲基(對甲苯基)錫，產率為77%。
    實施例1：製備6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑
    1)實施例1-1
    步驟1-1(1)：製備3-氯-2-對甲苯基吡啶
    將66.7 g(0.451 mol)2,3-二氯吡啶及115 g(0.451 mol)三甲基(對甲苯基)錫溶解於1 L甲苯中，此後添加52.1 g(0.045 mol)Pd(PPh3)4，且加熱混合物至回流並持續6至7小時。反應完成之後，減壓濃縮反應溶液且向濃殘餘物中添加700 mL蒸餾水，之後攪拌。分離有機層，用硫酸鎂處理，過濾且減壓濃縮，產生如下所示之3-氯-2-對甲苯基吡啶，產率為82%。
    步驟1-1(2)：製備4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛
    經由以下兩種方法，使用不同溶劑及不同氧化劑製備標題化合物。
    在反應器中將100 g(0.49 mol)3-氯-2-對甲苯基吡啶溶解於1 L 1,4-二噁烷中。添加163.4 g(1.47 mol)二氧化硒，且回流混合物4至6小時。冷卻反應溶液至25℃，且用矽藻土濾出漂浮物質。添加10%碳酸氫鈉溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸鎂脫水有機層，且減壓濃縮，產生如下所示之4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，產率為85%。
    在反應器中將100 g(0.49 mol)3-氯-2-對甲苯基吡啶溶解於0.5 L甲醇中。逐滴添加537 g(0.98 mol)硝酸鈰銨於1 L甲醇中之溶液，且回流混合物4至6小時。冷卻反應溶液至25℃且減壓濃縮。添加10%碳酸氫鈉溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸鎂脫水有機層，且減壓濃縮，產生如下所示之4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，產率為60%。
    1H NMR(CDCl3) δ: 10.10(s,1H),8.63(dd,1H),8.00(d,2H),7.91(d,2H),7.85(dd,1H),7.30(dd,1H)。
    步驟2：製備6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑
    經由以下三種方法，使用不同溶劑在苯醌存在或不存在下製備標題化合物。
    依序將84.4 g(0.39 mol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛及840 mL硝基苯置於反應器中。添加63.7 g(0.39 mol)4第三丁基苯-1,2-二胺。加熱混合物至回流維持2小時，冷卻至室溫且減壓濃縮。向殘餘物中添加340 mL乙腈，且加熱混合物至回流以便完全溶解，緩慢冷卻至0至5℃，在相同溫度下攪拌2小時，過濾且在50℃下真空乾燥，產生以下化合物，產率為88.7%。
    依序將84.4 g(0.39 mol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛及840 mL乙腈置於反應器中。添加63.7 g(0.39 mol)4-第三丁基苯-1,2-二胺及42.1 g(0.39 mol)1,4-苯醌。加熱混合物至回流維持2小時，冷卻至室溫且減壓濃縮。將340 mL乙腈添加至殘餘物中，且加熱混合物至回流以便完全溶解，緩慢冷卻至0至5℃，在相同溫度下攪拌2小時，過濾且在50℃下真空乾燥，產生以下化合物，產率為91%。
    以與中相同之方式獲得以下化合物，產率為90%，但例外為1,4-二噁烷替代乙腈用作溶劑。
    1H NMR(CDCl3) δ: 8.57(d,1H),8.03(d,2H),7.77(d,1H),7.62(d,2H),7.51(s,1H),7.46(d,1H),7.25-7.21(m,2H),1.27(s,9H)。
    2)實施例1-2
    步驟1-1(1)：製備3-氯-2-對甲苯基吡啶
    經由以下兩種方法，使用不同溶劑製備標題化合物。
    將100 g(0.676 mol)2,3-二氯吡啶、91.87 g(0.676 mol)對甲苯基硼酸及86 g(0.811 mol)碳酸鈉溶解於500 mL 1,2-二甲氧基乙烷及500 mL蒸餾水中，此後添加78 g(0.0676 mol)Pd(PPh3)4。加熱混合物至回流維持18小時，以便使其反應。反應完成之後，減壓濃縮反應溶液以移除1,2-二甲氧基乙烷，接著用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂處理萃取液，過濾且減壓濃縮，產生如下所示之3-氯-2-對甲苯基吡啶，產率為84%。
    將100 g(0.676 mol)2,3-二氯吡啶溶解於500 mL乙醇中，且依序添加91.87 g(0.676 mol)對甲苯基硼酸及78 g(0.0676 mol)Pd(PPh3)4。將86 g(0.811 mol)碳酸鈉於500 mL蒸餾水中之溶液置於反應器中，且加熱混合物至回流維持4至6小時以便使其反應。反應完成之後，減壓濃縮反應溶液以移除乙醇，接著用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂處理萃取液，過濾且減壓濃縮，產生如下所示之3-氯-2-對甲苯基吡啶，產率為87%。
    步驟1-1(2)：製備4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛
    在反應器中將100 g(0.49 mol)3-氯-2-對甲苯基吡啶溶解於1 L 1,4-二噁烷中。添加163.4 g(1.47 mol)二氧化硒，且回流混合物4至6小時。冷卻反應溶液至25℃，且用矽藻土濾出漂浮物質。添加10%碳酸氫鈉溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸鎂脫水有機層，且減壓濃縮，產生如下所示之4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，產率為85%。
    步驟2：製備6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，產率為88%至91%。
    3)實施例1-3
    步驟1-2：製備4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛
    經由以下兩種方法，使用不同溶劑製備標題化合物。
    將100 g(0.676 mol)2,3-二氯吡啶、101.4 g(0.676 mol)(4-甲醯基苯基)硼酸及86 g(0.811 mol)碳酸鈉溶解於500 mL 1,2-二甲氧基乙烷及500 mL蒸餾水中，且添加78 g(0.0676 mol)Pd(PPh3)4。加熱混合物至回流維持18小時，以便使其反應。反應完成之後，減壓濃縮反應溶液以移除1,2-二甲氧基乙烷，接著用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂處理萃取物，過濾且減壓濃縮，產生如下所示之4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，產率為81%。
    將100 g(0.676 mol)2,3-二氯吡啶溶解於500 mL乙醇中，且依序添加101.4 g(0.676 mol)(4-甲醯基苯基)硼酸及78 g(0.0676 mol)Pd(PPh3)4。將86 g(0.811 mol)碳酸鈉於500 mL蒸餾水中之溶液置於反應器中，且加熱混合物至回流維持4至6小時以便使其反應。反應完成之後，減壓濃縮反應溶液以移除乙醇，且用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂處理萃取物，過濾且減壓濃縮，產生如下所示之4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，產率為83%。
    步驟2：製備6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，產率為88%至91%。
    實施例2：製備6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
    步驟1：製備4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘醛
    經由以下兩種方法製備標題化合物。
    以與實施例1-2之步驟1-1(1)及步驟1-1(2)相同之方式獲得如下所示之4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘醛，產率為81%，但例外為使用4-甲基萘-1-基硼酸替代對甲苯基硼酸。
    以與實施例1-3之步驟1-2相同之方式獲得如下所示之4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘醛，產率為80%，但例外為使用4-甲醯基萘-1-基硼酸替代(4-甲醯基苯基)硼酸。
    1H NMR(CDCl3) δ: 10.11(s,1H),8.72(d,1H),8.62(d,1H),8.10(d,1H),7.98(d,1H),7.80-7.74(m,5H)。
    步驟2：製備6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，產率為97%。
    1H NMR(CD3OD) δ: 8.66(d,1H),8.65(d,1H),8.13(d,1H),7.98(d,1H),7.71(s,1H),7.64-7.58(m,5H),7.47-7.44(m,2H),1.44(s,9H)。
    實施例3：製備N-(4'-(4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟聯苯-4-基)甲烷磺醯胺
    步驟1：製備N-(3-氟-4'-甲醯基聯苯-4-基)甲烷碸醯胺
    經由以下兩種方法製備標題化合物。
    以與實施例1-2之步驟1-1(1)及步驟1-1(2)相同之方式獲得如下所示之N-(3-氟-4'-甲醯基聯苯-4-基)甲烷碸醯胺，產率為80%，但例外為使用N-(4-氯-2-氟苯基)甲烷碸醯胺替代2,3-二氯吡啶。
    以與實施例1-3之步驟1-2相同之方式獲得如下所示之N-(3-氟-4'-甲醯基聯苯-4-基)甲烷碸醯胺，產率為79%，但例外為使用N-(4-氯-2-氟苯基)甲烷碸醯胺替代2,3-二氯吡啶。
    1H NMR(CDCl3) δ: 10.07(s,1H),7.97(d,2H),7.71(d,3H),7.67-7.42(m,2H),6.59(br,1H),3.09(s,3H)。
    步驟2：製備N-(4'-(4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟聯苯-4-基)甲烷碸胺
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之N-(4'-(4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟聯苯-4-基)甲烷碸醯胺，產率為76%，但例外為使用3,5-雙(三氟甲基)苯-1,2-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CD3OD) δ: 8.13(d,2H),7.83(d,2H),7.72(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.59-7.55(m,2H),3.07(s,3H)。
    實施例4：製備4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑
    步驟1：製備4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛
    經由以下兩種方法製備標題化合物。
    以與實施例1-2之步驟1-1(1)及步驟1-1(2)相同之方式獲得如下所示之4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，產率為85%，但例外為使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶替代2,3-二氯吡啶。
    以與實施例1-3之步驟1-2相同之方式獲得如下所示之4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，產率為82%，但例外為使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶替代2,3-二氯吡啶。
    1H NMR(CDCl3) δ: 10.09(s,1H),8.87(d,1H),8.11(d,1H),7.97(d,2H),7.67(d,2H),7.49(dd,1H)。
    步驟2：製備4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，產率為84%，但例外為使用3-溴-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CDCl3) δ: 8.95(d,1H),8.19-8.12(m,3H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,2H),7.57-7.53(m,1H)。
    實施例5：製備6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
    步驟1：製備4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛
    以與實施例4之步驟1相同之方式獲得4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，產率為85%。
    步驟2：製備6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，產率為75%，但例外為使用5-溴吡啶-2,3-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CDCl3) δ: 8.93(d,1H),8.45(s,1H),8.29(d,2H),8.26(s,1H),8.15(dd,1H),7.72(d,2H),7.52(dd,1H)。
    實施例6：製備6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑
    步驟1：製備3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛
    經由以下三種方法製備標題化合物。
    以與實施例1-1之步驟1-1(1)及步驟1-1(2)相同之方式獲得如下所示之3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為83%，但例外為分別使用2-甲基-5-(三甲基矽烷基)吡啶及2-氯-3-(三氟甲基)吡啶替代三甲基(對甲苯基)錫及2,3-二氯吡啶。
    以與實施例1-2之步驟1-1(1)及步驟1-1(2)相同之方式獲得如下所示之3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為84%，但例外為分別使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶及6-甲基吡啶-3-基硼酸替代2,3-二氯吡啶及對甲苯基硼酸。
    以與實施例1-3之步驟1-2相同之方式獲得如下所示之3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為81%，但例外為分別使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶及6-甲醯基吡啶-3-基硼酸替代2,3-二氯吡啶及(4-甲醯基苯基)硼酸，且添加0.2當量硝酸(60%至62%)。
    1H NMR(CDCl3) δ: 10.16(s,1H),8.92(d,2H),8.16(d,1H),8.09-8.04(m,2H),7.57-7.53(m,2H)。
    步驟2：製備6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，產率為95%，但例外為使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CDCl3) δ: 8.94(d,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.19(d,1H),8.11(d,1H),8.10(s,1H),8.08(d,1H),7.61-7.54(m,2H)。
    實施例7：製備6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑
    步驟1：製備3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛
    以與實施例6之步驟1相同之方式獲得3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為84%。
    步驟2：製備6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，產率為87%，但例外為使用4-溴苯-1,2-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CD3OD) δ: 8.90(dd,1H),8.81(d,1H),8.35(dd,1H),8.29(dd,1H),8.07(dd,1H),7.80-7.70(br,1H),7.67(dd,1H),7.65-7.55(br,1H),7.41(dd,1H)。
    實施例8：製備6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
    步驟1：製備3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛
    以與實施例6之步驟1相同之方式獲得3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為84%。
    步驟2：製備6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，產率為70%，但例外為使用5-溴吡啶-2,3-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CDCl3) δ: 9.79(s,1H),8.91(dd,1H),8.74(d,1H),8.35(dd,1H),8.15(dd,1H),8.10(dd,1H),8.03(d,1H),7.54(dd,1H)。
    實施例9：製備4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉
    步驟1：製備3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛
    以與實施例6之步驟1相同之方式獲得3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為84%。
    步驟2：製備4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嗎啉
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嗎啉，但例外為使用4-嗎啉苯-1,2-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CD3OD) δ: 8.90(d,1H),8.80(s,1H),8.33(dd,1H),8.27(dd,1H),8.07(dd,1H),7.75-7.81(br,1H),7.66(dd,1H),7.65-7.55(br,1H),7.41(dd,1H),3.88-3.92(m,4H),3.32-3.29(m,4H)。
    實施例10：製備4-氯-2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
    步驟1：製備3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛
    經由以下兩種方法製備標題化合物。
    以與實施例1-2之步驟1-1(1)及步驟1-1(2)相同之方式獲得如下所示之3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為82%，但例外為使用6-甲基吡啶-3-基硼酸替代對甲苯基硼酸。
    以與實施例1-3之步驟1-2相同之方式獲得如下所示之3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為81%，但例外為使用6-甲醯基吡啶-3-基硼酸替代(4-甲醯基苯基)硼酸。
    1H NMR(CDCl3) δ: 10.16(s,1H),9.18(d,1H),8.67(dd,1H),8.28(dd,1H),8.07(d,1H),7.87(dd,1H),7.37-7.32(m,1H)。
    步驟2：製備4-氯-2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之4-氯-2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，產率為83%，但例外為使用3-氯-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CDCl3) δ: 9.10(d,1H),8.68(d,1H),8.52(d,1H),8.38-8.31(m,1H),8.05(s,1H),7.88(d,1H),7.59(s,1H),7.36-7.29(m,1H)。
    實施例11：製備2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
    步驟1：製備3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛
    以與實施例10之步驟1相同之方式獲得3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，產率為82%。
    步驟2：製備2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑
    以與實施例1-1之步驟2相同之方式獲得如下所示之2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，產率為80%，但例外為使用3,5-雙(三氟甲基)苯-1,2-二胺替代4-第三丁基苯-1,2-二胺。
    1H NMR(CDCl3) δ: 9.08(s,1H),8.65(d,1H),8.51(d,1H),8.33-8.28(m,2H),7.85(d,1H),7.80(s,1H),7.34-7.31(m,1H)。
    以上實施例之產率展示於以下表1中，且與揭示製備苯并咪唑衍生物之習知方法的韓國專利公開案第10-2007-0113207號相比。

    如自表1顯而易知，與製備苯并咪唑衍生物之習知方法相比，本發明方法可在產率方面有改良，且從而可在不使用昂貴試劑之情況下使用單一製程製備苯并咪唑衍生物。
    儘管已出於說明目的揭示本發明之較佳具體實例，但熟習此項技術者將瞭解在不背離如隨附申請專利範圍中所揭示的本發明之範疇及精神之情況下可能進行各種修改、添加及取代。
    权利要求:
    Claims (24)
    [1] 一種製備由以下化學式1表示之化合物的方法，其包含以下步驟：1)在鈀催化劑存在下使由以下化學式2表示之化合物與由以下化學式3表示之化合物反應以製備由以下化學式4表示之化合物；2)使該由化學式4表示之化合物與氧化劑反應以製備由以下化學式5表示之化合物；及3)使該由化學式5表示之化合物與由以下化學式6表示之化合物反應，產生該化學式1化合物，[化學式1] [化學式2] [化學式3]R1-Hal[化學式4] [化學式5] [化學式6] 其中M為B(OH)2、B(i-Pr)2、Sn(CH3)3或SnBu3，X為CH或N，Y為CR5或N，R1為或，R2及R3各為氫或R2與R3一起形成苯環，R4為鹵素、未經取代或經鹵素取代之C1-5烷基或嗎啉基，R5為氫、鹵素或未經取代或經鹵素取代之C1-3烷基，及R6為氫、鹵素或未經取代或經鹵素取代之C1-3烷基。
    [2] 一種製備由以下化學式1表示之化合物的方法，其包含：1)在鈀催化劑存在下使由以下化學式7表示之化合物與由以下化學式3表示之化合物反應以製備由以下化學式5表示之化合物；及2)使該由化學式5表示之化合物與由以下化學式6表示之化合物反應，產生該化學式1化合物，[化學式1] [化學式3]R1-Hal[化學式5] [化學式6] [化學式7] 其中M為B(OH)2、B(i-Pr)2、Sn(CH3)3或SnBu3，X為CH或N，Y為CR5或N，R1為或，R2及R3各為氫或R2與R3一起形成苯環，R4為鹵素、未經取代或經鹵素取代之C1-5烷基或嗎啉基，R5為氫、鹵素或未經取代或經鹵素取代之C1-3烷基，及R6為氫、鹵素或未經取代或經鹵素取代之C1-3烷基。
    [3] 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該鈀催化劑為選自由以下組成之群的任一者：Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2及Pd(PtBu3)2。
    [4] 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中申請專利範圍第1項之該步驟1)或申請專利範圍第2項之該步驟1)在鹼存在下進一步執行。
    [5] 如申請專利範圍第4項之方法，其中該鹼為無機鹼或有機鹼。
    [6] 如申請專利範圍第5項之方法，其中該無機鹼為選自由以下組成之群的任一者：碳酸鈣、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀(t-BuOK)及氫氧化鋰。
    [7] 如申請專利範圍第5項之方法，其中該有機鹼為選自由以下組成之群的任一者：三乙胺、第三丁胺及二異丙基乙胺。
    [8] 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中申請專利範圍第1項之該步驟1)或申請專利範圍第2項之該步驟1)使用選自由以下組成之群的任一溶劑執行：乙醇、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、水與乙醇之混合物、水與甲苯之混合物或水與1,2-二甲氧基乙烷之混合物。
    [9] 如申請專利範圍第8項之方法，其中在該水與乙醇之混合物、該水與甲苯之混合物及該水與1,2-二甲氧基乙烷之混合物中，水與乙醇、水與甲苯、及水與1,2-二甲氧基乙烷之比率為100:1至1:100。
    [10] 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中申請專利範圍第1項之該步驟1)或申請專利範圍第2項之該步驟1)在60℃至150℃下執行。
    [11] 如申請專利範圍第1項之方法，其中該氧化劑為二氧化硒或硝酸鈰銨(ceric ammonium nitrate)。
    [12] 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟2)使用選自由以下組成之群的任一溶劑執行：1,4-二噁烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲醇及乙腈。
    [13] 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟2)在酸存在下進一步執行。
    [14] 如申請專利範圍第13項之方法，其中該酸為選自由以下組成之群的任一者：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、對甲苯磺酸(p-TSA)及樟腦磺酸(CSA)。
    [15] 如申請專利範圍第13項之方法，其中該酸係以0.01至1.0當量之量添加。
    [16] 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟2)在60℃至150℃下執行。
    [17] 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中申請專利範圍第1項之該步驟3)或申請專利範圍第2項之該步驟2)使用選自由以下組成之群的任一溶劑執行：二甲苯、甲苯、硝基苯及苯。
    [18] 如申請專利範圍第17項之方法，其中該反應在150℃至250℃下執行。
    [19] 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中申請專利範圍第1項之該步驟3)或申請專利範圍第2項之該步驟2)使用苯醌作為添加劑來執行。
    [20] 如申請專利範圍第19項之方法，其中該反應使用選自由以下組成之群的任一溶劑執行：1,4-二噁烷、乙腈、二甲基甲醯胺、四氫呋喃及二甲基乙醯胺、以及苯醌。
    [21] 如申請專利範圍第19項之方法，其中該反應在60℃至150℃下執行。
    [22] 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該由化學式1表示之化合物為選自由以下組成之群的任一者：1)6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，2)6-第三丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，3)N-(4'-(4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟聯苯-4-基)甲烷碸醯胺(methanesulfoneamide)，4)4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，5)6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，6)6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，7)6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，8)6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，9)4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉，10)4-氯-2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，及11)2-(3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-基)-4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
    [23] 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該由化學式5表示之化合物為選自由以下組成之群的任一者：1)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，2)4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘醛，3)N-(3-氟-4'-甲醯基聯苯-4-基)甲烷碸醯胺，4)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，5)3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，及6)3-氯-2，3'-聯吡啶-6'-甲醛。
    [24] 一種化合物，其係選自由以下組成之群的任一者：1)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，2)4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘醛，3)N-(3-氟-4'-甲醯基聯苯-4-基)甲烷碸醯胺，4)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，5)3-(三氟甲基)-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛，及6)3-氯-2,3'-聯吡啶-6'-甲醛。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US8436022B2|2013-05-07|Biaryl benzolmidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
    TWI542579B|2016-07-21|製備苯并咪唑衍生物之新穎方法
    JP5137586B2|2013-02-06|新規のベンゾイミダゾール誘導体及びこれを含む薬剤学的組成物
    US20110105509A1|2011-05-05|Indole based receptor crth2 antagonists
    EP2468729A1|2012-06-27|Novel indazole derivative
    WO2010102154A2|2010-09-10|Biaryl oxyacetic acid compounds
    JPWO2003026661A1|2005-01-06|インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
    HU0302016A2|2003-09-29|Piperazin és piperidinvegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás elżállításukra és alkalmazásuk
    WO2010057418A1|2010-05-27|苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
    JPWO2010041711A1|2012-03-08|イソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
    US20130005743A1|2013-01-03|New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
    TW201144309A|2011-12-16|Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as TRPM8 receptor modulators
    US8772304B2|2014-07-08|Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
    TW201315731A|2013-04-16|菸鹼乙醯膽鹼受體之新穎正向異位調節劑
    KR101293384B1|2013-08-05|신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
    KR20090110792A|2009-10-22|신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
    US9073900B2|2015-07-07|Dihydroquinone derivatives of piperidine and piperazine
    CN113563319A|2021-10-29|具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物
    CN112794851A|2021-05-14|3-|-7-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂及其制备方法与应用
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    CA2812910A1|2012-04-05|
    WO2012044043A2|2012-04-05|
    CN103180308A|2013-06-26|
    KR20120032448A|2012-04-05|
    CN103180308B|2015-04-08|
    AU2011308256B2|2015-08-20|
    CA2812910C|2015-02-10|
    AU2011308256A1|2013-04-11|
    WO2012044043A3|2012-05-31|
    JP2013540121A|2013-10-31|
    ES2582464T3|2016-09-13|
    US20130231477A1|2013-09-05|
    US9040572B2|2015-05-26|
    EP2621915A4|2014-05-21|
    KR101320752B1|2013-10-21|
    EP2621915A2|2013-08-07|
    MY165659A|2018-04-18|
    TWI542579B|2016-07-21|
    NZ608685A|2014-10-31|
    JP5695749B2|2015-04-08|
    EP2621915B1|2016-04-20|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    WO2003032984A1|2001-10-19|2003-04-24|Ortho-Mcneil Pharmaceutical,Inc.|2-phenyl benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines as cdsi/chk2-inhibitors and adjuvants to chemotherapy or radiation therapy in the treatment of cancer|
    CA2468544A1|2001-12-10|2003-06-19|Amgen Inc.|Vanilloid receptor ligands|
    KR20050026031A|2002-07-31|2005-03-14|유로-셀티큐 에스.에이.|아릴 치환된 벤즈이미다졸 및 나트륨 채널 차단제로서이의 용도|
    SE0202462D0|2002-08-14|2002-08-14|Astrazeneca Ab|Novel use|
    KR100556158B1|2002-10-17|2006-03-06| 디지탈바이오텍|신규 엔-하이드록시 티오우레아, 우레아 및 아미드계화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물|
    KR20060087386A|2005-01-28|2006-08-02|주식회사 대웅제약|신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물|
    CA2596013C|2005-01-28|2012-06-05|Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd.|Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same|
    NZ574697A|2006-07-11|2011-12-22|Dae Woong Pharma|Novel biaryl benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same|
    CA2720654A1|2008-04-22|2009-10-29|Merck Frosst Canada Ltd.|Novel substituted heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase|CN103319432B|2013-06-28|2015-02-18|江苏倍达医药科技有限公司|一种合成伊拉地平药物中间体4-甲酰基苯并呋咱的方法|
    CN103435551A|2013-06-28|2013-12-11|浙江工业大学|一种2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法|
    GB201506658D0|2015-04-20|2015-06-03|Cellcentric Ltd|Pharmaceutical compounds|
    GB201506660D0|2015-04-20|2015-06-03|Cellcentric Ltd|Pharmaceutical compounds|
    CN106279311B|2016-08-23|2018-08-14|宜宾莱特医药化工有限公司|一种4-羟甲基苯基-β-D吡喃葡萄糖苷合成方法|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    KR20100093818||2010-09-28||
    [返回顶部]